(异硫氰基与氨基反应)

　　本文原载于《英国医学杂志中文版》2016年第5期

　　作者：Schmidt Dieter，Schachter Steven C， 洪月慧(译者) ，王全(译者)， 李亦(译者)， 林楠(译者)， 姚远(译者)， 卢强(审校者)

前言

癫痫是一种异质性的严重脑部疾病，病因及临床表现多种多样，并具有多种发作类型和癫痫综合征1，其中一部分影响寿命2。虽然70%~80%的新发患者经抗癫痫药物治疗后完全缓解3,4，但仍有部分未达满意疗效。在一线抗癫痫药物的治疗过程中，约一半患者报告发生至少一种副作用5,6。根据不同定义，耐药性癫痫占新诊断癫痫患者的20%~30%7。长程观察研究表明，14%的儿童新发癫痫在缓解多年后，在坚持服用抗癫痫药物的情况下，仍进展为难治性癫痫4。临床上经常给予经验性治疗，但很多时候是试验性的，甚至是错误的。普遍认为，癫痫发作是癫痫的临床标志，但脑损伤或基因突变所致的"癫痫产生"这一过程往往在发作前就已经开始，并很可能在发作开始后持续进展8,9。虽然抗癫痫药物能使发作的症状得到缓解（故称之为"抗发作药"），但并不能预防或逆转导致癫痫或相关临床表现（如各种共病）的病理过程。因此，这些药物不能预防癫痫的产生，即使是在高危患者中（例如脑创伤或开颅术后）10，也没有改变病程的作用，无法预防或逆转耐药性癫痫的发生。同时，也不能预防或消除癫痫患者的行为、认知和躯体共病11。

这些影响生命的问题尚待解决，因而未来需研制更为有效的抗发作药物，以及改变疾病进程药物、抗癫痫形成药物9,12,13。本文重点评价成人癫痫的药物治疗现状，简要指出未来需要解决的问题。儿童癫痫的药物治疗将在其他文献中阐述14。癫痫的非药物治疗，如癫痫手术、饮食治疗和脑部刺激术，也不在本文的讨论范围内。

流行病学

全球约65 000 000人患有癫痫15，是继卒中之后最常见的神经系统疾病，为公共卫生系统的重大负担16,17。不同人群的癫痫患病率不同。在发达国家，癫痫的年发病率近50/100 000人年，患病率约700/100 00018。在中低收入国家，其发病率、患病率普遍更高。例如，在发展中国家埃塞俄比亚，癫痫的患病率高达29.5/1 000[95%可信区间为（20.5~40.9）/1 000]。

何时开始治疗

早期癫痫和单次发作的多中心研究表明，首次发作后即开始抗癫痫药物治疗与不治疗或延迟治疗相比，可降低再次发作风险20。立即治疗能推迟再次发作时间（风险比1.3，95%可信区间1.1~1.6）和首次强直阵挛发作时间（1.5，1.2~1.8），还能缩短达到2年无发作的时间（P=0.023）。表1详细列出了癫痫再发的高危因素。我们推荐对再发风险高的患者在首次发作后开始治疗，因为其远期结局稍优于延迟治疗（表2）。相应地，国际抗癫痫联盟（ILAE）在癫痫的临床实用性新定义中也列出了首次发作后应开始抗癫痫治疗的患者。这些患者未来10年的再发风险"与出现过2次非诱发性发作患者的10年再发风险相近（≥60%）"；或像过去定义的那样，这些患者在间隔24小时以上出现2次非诱发性发作21。此次癫痫定义修正的一个重要变化就是，所有接诊首发癫痫患者的临床医生必须熟悉癫痫发作的各种临床表现，尤其是非惊厥发作，以及应完善哪些检查来明确病因22。

　　表1 来自早期癫痫和单次癫痫发作的多中心试验研究*20的预后指数

　　表2 再次发作的风险预测。数据来源于早期癫痫和单次癫痫发作的多中心试验研究*

　　对于确诊癫痫的患者22，一般建议进行抗癫痫药物治疗，尤其在未来发作可能导致严重损伤或死亡者。作出这一建议的基础，是2次非诱发性癫痫发作的患者其在未来4年内再次出现发作的风险为73%（95%可信区间为59%~87%）23。有已知病因的患者出现第三次发作的风险是特发性或隐源性发作（ILAE定义）的近2倍24。然而，目前还没有针对那些发作过2次或更多次的非选择性患者的随机对照试验，抗癫痫药物的治疗效果到底有多大也尚未明确25。若癫痫诊断未明确，最好进行相关评估，如脑电监测或观察随诊，而非立即给予抗癫痫药物26。

一线抗癫痫药的选择

理想情况下，抗癫痫药物应满足以下条件：完全控制癫痫发作，耐受性好而无远期安全性问题（如致畸性、过敏反应或器官毒性），医生开药及患者服药（1~2次/天，无药物相互作用，无需检测血药浓度）均简单易行。自1980年以来，抗癫痫药物已超过15种，虽然提供了更多治疗选择，但每一种药均有其自身的优点和局限，因此，即便是癫痫专家，也难以针对个体选择最适合的药物（图1，图2，图3，图4）。

　　图1 广泛用于癫痫治疗的第一代抗癫痫药物的特点9,27,28,29

　　图2 广泛用于癫痫治疗的第二代抗癫痫药物的特点9,27,28,29

　　图3 广泛用于癫痫治疗的第三代抗癫痫药物的特点9,27,28,29

　　图4 抗癫痫药物作用机制多样，主要包括电压激活型离子通道的调节，增强GABA作用和抑制谷氨酸钠27,30。已被批准的抗癫痫药物作用于抑制型神经末梢（左图）或兴奋型神经末梢（右图）。当给予初始剂量时，上述药物的抗发作效果未见显著差异，表明不同的作用机制可以获得相似的抗发作效果。不过，推定的抗癫痫机制是在真正观察到抗发作的效果之后才确定的，而怎样推动药物开发则往往被忽视9。缩写：AMPA=α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异唑丙酸的谷氨酸受体亚型；GABA=γ-氨基丁酸；GAT-1=γ-氨基丁酸转运蛋白亚型1；SV2A=突触囊泡蛋白。修改得到Nature Reviews Neurology的同意28

治疗新发癫痫的有效性

多数新发癫痫患者的病程有一定规律，可早期预测31,32。约50%新发的局灶或全面性发作24，在接受合适剂量和种类的一线抗癫痫药治疗后不再发作（假设患者能获得医疗保健资源；框图1）4,7,33,34。

框图1 疾病负担和治疗缺口

癫痫的全球疾病负担在1990至2010年间增加了30%（以伤残调整生命年为衡量指标）35。2010年，癫痫的疾病负担高于阿尔茨海默病及其他痴呆、多发性硬化和帕金森病的总和35。

癫痫的常见共病包括外伤、溺水、抑郁，以及焦虑导致的高自杀率，其病死率是普通人群的3倍，包括突发的不明原因死亡（SUDEP）36。研究表明，多数居住在发展中国家的农村及偏远地区的患者难以到高水平医疗机构就诊37,38。治疗缺口指在一定时间、一定人群范围内，活动性发作的癫痫患者数目与接受恰当治疗的患者数目的差距37。

癫痫对患者及其家庭造成了很大的经济负担，尤其在农村、偏远地区和发展中国家37。在全世界，癫痫患者及其家庭在社区、工作、学校及家庭中饱受歧视和偏见，是癫痫带来的潜在负担。社会隔离、抑郁情绪、家庭依赖、就业机会少和外伤更增加了患者的痛苦38。由于该病的严重性和精神社会影响，即使在发达国家，癫痫患者也经常得不到恰当的诊断和管理，情况堪忧，尤其在特定社会经济背景的群体中11,39。

如何填补治疗缺口

全球抗癫痫活动由世界卫生组织、国际抗癫痫联盟（ILAE）、国际癫痫组织联合资助，倡议在低收入国家使用苯巴比妥来填补较大的治疗缺口40。因苯巴比妥能控制大多数癫痫发作，他们建议应首先给予所有癫痫患者苯巴比妥。在医疗资源匮乏地区，苯巴比妥花费小，年费用仅为5美元（3英镑或3.7欧元）至10美元。苯巴比妥的错用率低41。在发达国家苯巴比妥应用受限，因为一项对比研究表明苯巴比妥和扑米酮（代谢产物为苯巴比妥）的耐受性比苯妥英钠和卡马西平差42。但这项研究对于医疗资源匮乏的国家不太重要，因为除了苯巴比妥外别无选择。苯巴比妥的主要副作用为过度镇静，可能导致轻度认知功能障碍和抑郁，应用最低有效剂量可减少副作用。因此，对于大规模的社区项目，尤其是发展中国家的农村和偏远地区，苯巴比妥是目前最好的选择41。虽然苯巴比妥的应用时间超过了90年，价格低廉，但在许多发展中国家，癫痫的治疗缺口仍超过90%41。

目前关于一线抗癫痫药物疗效的对比研究仅有个别I级临床试验（框图2）。对比治疗新发癫痫的药物有效性及疗效的一级证据还不多19。一项大型非盲、针对初发癫痫的单药治疗实用性试验（SANAD试验）表明，卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平治疗局灶性发作的有效性相似，加巴喷丁和托吡酯则疗效相对较差44。主要疗效指标是患者达到连续12个月病情缓解的时间。与卡马西平相比，加巴喷丁的危害比为0.72（95%可信区间0.58~0.89；P<0.05），托吡酯为0.81（0.66~1.00；P<0.05），拉莫三嗪为1.01（0.83~1.22；P>0.05）,奥卡西平为0.92（0.73~1.18；P>0.05）。危害比大于1表明该药物达到12个月缓解比卡马西平更快44。

框图2 治疗成人新发或难治性癫痫的推荐一线抗癫痫药物26,43

所有治疗新发癫痫的一线药物也可考虑用于难治性癫痫，因为这些药物的药理特点互不相同。

新发部分性癫痫

卡马西平

加巴喷丁

拉莫三嗪

左乙拉西坦

奥卡西平

托吡酯

丙戊酸钠

新发特发性全面性癫痫

拉莫三嗪

托吡酯

丙戊酸钠

难治性部分性癫痫

拉科酰胺

普瑞巴林

唑尼沙胺

吡仑帕奈

氯巴占

难治性特发性全面性癫痫

氯巴占

左乙拉西坦

另一项随机非盲试验表明，在新发癫痫患者中，左乙拉西坦单药治疗局灶性发作与卡马西平控释片的效果相当，与缓释丙戊酸或丙戊酸钠治疗全面性发作的效果相当45。左乙拉西坦与丙戊酸钠缓释片的停药时间危害比为1.02（0.74~1.41），卡马西平则为0.84（0.66~1.07）45。

对于难治性部分性癫痫，考虑到基线风险，一项研究用随机效应荟萃分析的方法获得联合估计的似然比，以及需要治疗的人数或者受到伤害的人数（NNT/NNH）46。

这项荟萃分析涉及62项安慰剂对照试验（包括12902名患者）和8项头对头随机对照试验（包括1370名患者）。治疗有效率和退出率的联合似然比分别为3.00（95%可信区间2.63~3.41）和1.48（1.30~1.68）。根据治疗效果相对测量指标计算治疗反应率并进行比较，结果显示托吡酯（1.52, 1.06~2.20）较其他抗癫痫药物更有效，而加巴喷丁（0.67,0.46~0.97）和拉科酰胺（0.66,0.48至0.92）的效果则较弱，但无显著差异性。当分析基于绝对估计时（NNTs），托吡酯和左乙拉西坦治疗更有效，加巴喷丁和噻加宾则相对效果较弱。奥卡西平（1.60，1.12~2.29）和托吡酯（1.68,1.07~2.63）的退出率较高，加巴喷丁（0.65，0.42~1.00）和左乙拉西坦（0.62,0.43~0.89）则较低。然而，上述差异太小，无法就哪一种新的抗癫痫药物效果更佳得出结论。因此对于难治性部分性癫痫，药物的选择不能仅依靠随机试验的证据，而需要考虑其他因素，如个体特点和药物价格等46。

图5列出了用于成人癫痫治疗的抗癫痫药物的剂量及有效血药浓度。许多药物不良反应可通过减慢滴注速度、避免大剂量用药来减少。

　　图5 治疗成人癫痫的抗癫痫药物剂量及有效血药浓度26,47

未完待续...